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可吸收医用防粘连材料及其性能要求研究进展

作者:1号庄更新时间:2020-11-24 20:10点击次数:字号:T|T

  可吸收医用防粘连材料及其性能要求研究进展_能源/化工_工程科技_专业资料。专题 ? 设计与制造 Il∶ 、 tit m∴ I()Iunl l)△ 、 iun&、 lan1hctulc 可吸收医用防粘连材料及其性能要求 研究进展 谢 新 艺 吕鹏 举 颜 林 广东医疗

  专题 ? 设计与制造 Il∶ 、 tit m∴ I()Iunl l)△ 、 iun&、 lan1hctulc 可吸收医用防粘连材料及其性能要求 研究进展 谢 新 艺 吕鹏 举 颜 林 广东医疗器械质量监督检验所 (广 东 510663) 文章编号 :10066586(2012)08001⒍ 09 中图分类号 文献标识 码 :A 收稿 日期 2012-05-10 : 内容提要 :本 文对 已市场化和可用于医用防粘连 的材料进行 了综述 ,讨 论 了人体可吸收或降解防粘 连材料 的应用现状及前景 ,并 对该类产 品需符合的性能和要求进行了探讨。 关 键 词 : 可吸收医用材料 防粘连 性能及要求 Progress in study on the Medical Materia1s of Anti冖 adhesive Absorbable Products and the Perfor1mance Requirements Ⅺ E)Cn-yi LV Peng1u YAN Lin Guangdong MedlcdlInstl△ llllen`Qt【 aⅡ 矽 and survcillan。 c and Inspccti。 n Instimtc (Gualtgzhou510663) Abstract: This arliGlc rcviewed曲 c rcGcnt medical lnatcrials for tlle commercia1anti-adllensive abs° rbablc produc“ and that may be uscd for tllis nc1d,discussed ule c.lncnt sinlation and prospcct for the absorbable or dcetadable imp1ant matcriaIs used for human,and examplcd dle perfoΠ nanGc requiremcnts for those kinds ofalati-adhensivc absorbablc products Key words: absorbablc mcdical mafc⒒ als, anti¨ adllcsivc, pclfolirlanoc rcqulremellts 0。 ∶ 引 言 物 的存在 ,出 血 处和暴漏伤 口处得 细菌感染 。 目 前 ,国 内外有两种途径来 防止术后组织粘 连 ,一 种 是依据生理 /药 理 机 制 的治疗 方法 ,主 要是药 物减轻炎性反应和溶 解纤维蛋 白 ,另 一 种是医疗 器械类 的阻隔膜 。本 文针对 后者对 目前市场上 医 用 防粘连膜人体可 吸收或降解材料进行 了总结和 分析 ,并 提 出可 吸收性 外科缝线及 可 吸收骨钉等 医用材 料领域 可用于 防粘连膜 的思路 ,最 后就可 吸收 医用 防粘 连膜类产 品需符合 的性 能和要求做 了一 些探讨 。 在外科手术后,易 发生组织粘连,这 既是外 科领域常见的临床现象,也 是患者在愈合过程中 ∶ 必须经历的过程。粘连是结缔组织纤维带与相邻 ∶ 的组织或器官结合在一起而形成的异常结构。如 ∶ 果粘连现象在腹腔、盆腔骨骼等手术中出现,就 ∶ 会引起严重的并发症,如 腹部、盆腔等均可引起 ∶ 粘连性肠梗阻,甲 状腺手术后引起喉返神经损伤 ∶ 盆腔组织粘连而导致的女性不育症。 以 ∶ 及因 ∶ 粘连发生的主要原因有以下几种 :因 局部缺 血而 异 ∶ 引起的炎症,手 术过程中的创伤,身 体中 1o 中国医疗器械信息 China MedicaDe∨ ice nlormabon 1.可 吸收医用防粘连膜类材料国内发展 据 统 计 ,在 临 床 领 域 中 80%以 上 的粘 连 性 肠梗 阻继发于剖腹术之后 ,其 中以阑尾和盆腔 手 术后 发生率最高 ,肠 道 手术其 次 ,而 上 腹部手术 的发生率则较低 [l]。 的重复单位与生物组织组 成成分较相近 ,因 此其 生物组织 相容性 较好 ,再 加上其在生物 体内可 降 解 吸收和具有 一 定 的抗炎性 ,作 为 一 种可吸收 医 用 防粘连膜材料是 一 种不错 的材料 。但从市场实 际使用上看 ,壳 聚糖及其衍生物 单独应用于 医用 防粘连膜材料 由于其纯度和未知 的不 良反应并没 有实现研究 中所说 的 良好效果 。 烟 台某 公司生产 的医用壳聚糖 可 降解 防术后 粘连膜 (粘 停宁 ),是 由壳聚糖溶液经流延法制成 的半透 明片状薄膜 。适用于腹部外科 、妇科手术 “ ” 预 防术后粘 连 。手术 时只需将 粘停 宁 卷成筒 状 ,由 转换器送人腹腔 ,覆 盖于创 口表 面 即可 发 挥 良好 的防粘连作用 。张晓宇等人 冂研究 了此产 品 (粘 停 宁 )应 用于肠粘 连松解术对 预 防术后再 次发生粘连性肠梗 阻以及促进术后 胃肠功能 的作 用 。对 比了使用松解术 和粘停 宁配合松解术两种 手术方式 ,得 出肠粘 连松 解术 中应用粘停宁安全 有 效 ,与 单纯肠粘连松解术相 比具有 可 降低复 发 率 、促进术后 的 胃肠功能恢复 、缩短病 人住 院时 间等优点 。但据 国家食 品药 品监督管理局数据显 示 ,此 产 品在 ⒛ 08年 发生 过 可疑群 体 医疗 器 械 不 良事件 ,引 起对妇科手术后病人 发生 眼结膜炎 伴 或不伴 发热及血 白细胞升高等不 良现象 。 北京某 公 司生产 的术后 防粘 连 隔离膜 (百 菲 米 ),产 品材料 为 医用级 水溶 性 壳 聚糖 。适 用 于 腹部手术粘连 的预 防 ,将 其置人体 内后短 时间 内 与体液相互作用 ,形 成 一 层 膜状结 构 ,附 着于组 , 为 了防止生物组织彼此粘连 , 需要 一 种 可 以将 患处和其周边组织物理性 隔离 的 膜或凝胶材料 ,而 作为具有适度 的柔软性 ,在 组 织愈合过程 中起到 防粘连作用 ,并 且在术 后可 以 在生物 体 内 自行被 分解 或 吸收 的 医用 防粘 连膜 就是在这种需求下应运而生 。 目前 应 用 最 广 的 可 吸 收 医用 防粘 连 膜 材 料 绝 大 部 分 属 于 高 分 子 聚 合 物 ,一 部 分 来 源 于 天 然 产 物 ,比 如 透 明质 酸 , , (HA)和 羧 甲基 纤 维 素、天然胶原蛋 白、壳聚糖及其改性产物和葡 聚 糖等 ;另 一 部分来 自于人 工 合成材料 ,主 要有 聚 乳 酸 (PDLLA)、 聚 -DL-乳 酸 -聚 乙 醇 酸 共 聚 物 (PLGA)、 聚 乙二 醇 (PEG)、 聚对 二 氧环 已酮 (PDs或 PPDo)、 聚 乙醇酸 lPGA)和 聚 ⒏ 己内酯 (PCL)共 聚物等材料。其 中乳酸 -乙 醇酸共聚材 料 (PLGA)以 优 良的生物相容性 ,适 宜 的降解 可吸收性 ,防 粘连及抗炎性效果最好 ,而 应用最 广。本文从国内已市场化的可吸收医用防粘连膜 类产 品出发 ,介 绍 目前市场上主流医用防粘连膜 类材料结构 ,制 备方法和产品适用防粘连的范 围 及其它领域可用可吸收医用材料 。 11壳 聚糖及其衍生物 壳聚糖 lchitosan)是 由自然界广泛存在的几丁 贡 (chitin)经 过脱 乙酰度达 55%以 上得 到的 ,是 自然界 中为数不多的阳性大分子聚合物。壳聚糖 大分子 中有活泼的羟基和氨基等官能 团 ,在 特定 的条件下 ,壳 聚糖能发生水解、烷基化、酰基化、 羧 甲基化、磺化、硝化、卤化、氧化、还原、缩 合和络合等化学反应 ,可 生成各 种具有不同性能 的壳聚糖衍生物 ,因 此壳聚糖及其衍生物在医药、 食品、化工、化妆品、水处理、金属 提取及 回收、 生化和生 物医学 工程等诸多领域的应用研究 中已 取得 了重大进展 曰 。由于壳聚糖分子结构 中含有 图1一 种典型的腹膜与盲肠发生的粘连 China Medic引 Device nfoImauon中 国医疗器lHt信 息 专题 ? 设计与制造 △ ¢ nlaoc F。 rum Dc`ign&、 Ianu凡 ctuⅡ 织器官之 间 ,从 而达 到生物 隔离作用 。置放后缓 慢 降解 ,不 凝结成 团形异物危害健康 。吴昊等人 凹 对 百菲米预 防心脏直视手术后心脏粘 连进行 了研 究 ,对 大部分心脏直视手术患者在 关胸前常规在 心脏胸 肋面放置 2片 百菲米 ,缝 合心包后 ,再 在 胸骨后放置 1片 百菲米来预 防心脏粘连 。通 过两 例再次开胸手术 的案例 ,发 现百菲米能有效地 预 防心脏直视手术后心脏粘连 。 引发了这类材料作为生物医用材料的开端。 目前 ,工 业上 一 般 以乙交酯、丙交酯为单体 通过开环共聚制得 PGLA然 而 ,这 两种单体价格 很高 ,且 该方法要求单体纯度极高 ,需 要多次重结 晶 ,这 使工艺路线变得十分冗长。此外 ,开 环聚合 通常使用有毒的锡类催化剂。由于催化剂不可能 完全除净 ,残 留催化剂会慢慢渗入病人的血液循 环系统 ,危 害人体组织的正常功能 ,尤 其是对儿童 的危害更大。与开环共聚法相 比 ,直 接熔融缩聚 法合成的产物分子质量相对较小、分子质量分布 相对较宽 ,产 物颜色也相对较深 ,但 由于合成路线 简单、单体价格相对较低 ,直 接熔融缩聚法 已逐 渐成为 PGLA合 成的研究热点。 自 ⒛ 世 纪 70年 代 以来 ,美 国 FDA批 准 的 聚乳酸 -聚 乙醇酸共聚物制品就 已广泛应用于临 床 ,如 可吸收手术缝合线、可吸收骨折 内固定螺 钉、可吸收 内支架等。该材料具有优 良的生物相 容性 ,植 入人体后可降解吸收 ,为 临床专家和患 者广泛接受。 国内目前主要有两家公司生产 PGLA可 吸收 术后防粘连膜。重庆某公司生产的 PGLA可 吸收 术后防粘连膜 (诺 奇 ),是 由聚 -DL-乳 酸 -聚 乙 醇酸共聚物制成。可防止腹腔 内肠粘连、肝脏脏 面、肝 门、肝十二 指肠韧带的粘连 ,盆 腔 内脏器 的粘连等。四川大学生物材料工程研究 中心生产 的 PG LA可 吸收术后防粘连膜是由聚 ① L乳 酸 聚乙醇酸其聚物制成。可防止腹腔 内肠粘连、肝 脏脏面、肝 门、肝十二 指肠韧带的粘连 ,盆 腔 内 脏器 的粘连 ,也 用于骨科椎板切 除后防止硬膜瘢 痕粘 连 以及肌腱粘连等。李牧等人 田研究 了去 12聚 乳酸及其共聚物 合成 聚乳酸 的主要原料之 一 的乳酸 ,广 泛存 在 于人体及微生物代谢之 中。乳酸分 子存在两种 光学对 映体 (D-乳 酸和 L-乳 酸 ),其 理化性 能十 分相近 。医学研究证 明 ,人 体只具有代谢 L-乳 酸 的酶 (L-乳 酸脱氢酶 ),而 D-乳 酸摄人过量则有害 。 由乳酸制造聚乳酸 PLA可 采用两种 工艺 ,一 种是 直接 缩聚法 ,即 在真 空条件 下 ,采 用溶 剂使 乳酸脱水缩聚 ,将 缩 聚出的副产物从反应混合物 中有 效 的去 除 ,制 得 的 PLA重 均 分 子 量 可 达 到 30万 ,但 分子量进 一 步提高 困难 ,分 子量分布也 较宽 。一 种是非溶剂法 ,使 乳酸生成环状 二 聚体 : 丙 交酯 (L型 或 D型 ),特 定 形态 的丙 交酯 通 过 离子聚合 或配位 聚合可得 到上 百万 的高分子量产 物 。在此过程 中 ,丙 交酯必须经过提 纯 ,否 则难 以获得分子量 较高 的聚合物 。工业 中以后者 的开 环聚合方式生产聚乳酸为主 阝 。 9甸 因此 ,目 前 已经市 场化 聚乳酸存在 的形式主 要有 以下几种类型 :外 消旋 聚乳酸 lPDLLA)、 左 旋 聚 乳 酸 (PLLA)、 聚 乙 醇 酸 /聚 乳 酸 共 聚 物 (PGLA或 简称为 PLGA))、 聚物 fPELA)。 聚 乙二 醇 /聚 乳酸共 1,2.1聚 乙醇酸 /聚 乳酸共聚物 PGLA膜 骨瓣减压术 中应用防粘连膜 (四 川大学生物材料 工程研究 中心生产 )对 颅骨成形术的影响 ,将 因 重型颅脑损伤人院、行去 骨瓣减压术并 Ⅱ期颅骨 成形术 的 ” 例 患者分为 3组 ,即 对 照组 32例 、 , LA(丙 交酯 )和 GA(乙 交酯 ) 开环聚合分别制得 了高分子量 的 PLA(聚 乳酸 )和 钔 多年前 ,由 PGA(聚 乙醇酸 ),这 类脂肪族聚酯 因对 热和水 的 敏感性 ,长 期 以来未被 引起足够 的重视 。∞ 年代 重 新 审视 PLGA组 31例 、硅胶组 9例 。进行了手术肉眼观 察、硬脑膜外组织粘连程度、分离粘连 出血量 和 放置 PLGA可 吸收术后防粘连膜或硅胶膜 ,颅 骨 PGA对 水 敏感 这 一 特性 时 ,却 成 了其 优点而被作为可 降解 的手术缝线材料取代胶原 ㈤。 手术时间 ,研 究表 明 ,去 骨瓣减压术 中硬脑膜外 随后报道 了高分 子量 的 PLA也 能在人体 内降解 中国医疗器械信息 China Medt引 DeⅥ ce nformat on , ∴ 忡il帛i酃 p暗 成形术时硬脑膜外解剖层 次清楚 ,手 术操作简单 创面损伤小 ,出 血量 少 ,手 术 时间短 ,分 离后纤 维膜完整 ,脑 组 织 无损伤 ,并 发症少 。与 PLGA 组 相 比 ,硅 胶膜 防粘连效果更好 ,硬 脑膜外解剖 结构更清 晰 ,手 术 时间更短 ,出 血量 更 少。但不 足之处是不能吸收 ,如 不再行颅骨成 形术 ,则 长 期滞 留体 内 ,患 者心理上难 以接受 。 , J 甲基 吡咯烷酮溶剂 中 ,在 使用过程 中由医生将 其 均匀涂布于手术创 面 ,当 其和体液接触 时 ,很 快 固化成很薄 的膜状 物 ,贴 附在 手术创面 ,起 到 防 止组 织创 面接触和粘连 的作用 。该产 品与生物 防 粘 连膜 、透 明质酸钠凝胶 等产 品相 比 ,除 具有 聚 乳酸本 身特性 以外 ,还 具有易贴 附组 织表面 ,不 受体位改变 影响 ,可 水解 吸收 ,无 毒性 物质遗 留 以及易使用等优点 ,在 医药领 域 中应用前景广 阔。 石 家庄某公 司生产 的聚乳酸 防粘 连凝胶 (瑞 术康 ),产 品 由聚乳酸及溶剂组成 。适用于妇产科 子宫肌瘤挖 除术 、子宫切 除术 、剖 宫产术 、卵巢 囊肿剥 除术 ;普 通 外科 胃癌根治 术 、直 肠癌根治 术、 肠梗 阻松解术 、 胃大部切 除术 、 结肠癌根治术 ; 122外 消旋聚乳酸 PDLLA膜 聚 乳 酸 另 一 种 重 要 的 聚 合 体 ,外 消 旋 聚 乳 酸 (PDLLA),是 一 种无定形聚合物 ,玻 璃化转变 温度 50-ω c。 由于其 无 定 形 结 构 ,机 械 强度 比 聚左旋乳酸 (PLLA)差 很多 ,因 此 限制了其发展 。 但 PLLA的 组织相容性 较差 ,使 得生物相容性更 好的 PDLLA在 医用植入 材料 中再 次 引起 人们 的 兴趣 凹。 目前 ,FDA批 准 骨 外科腰椎 间盘 突 出症手 术 ;泌 尿外科前列腺增 生 、肾囊肿手术 。姜栋等人 , PDLLA可 用作注射用 [1丬 应用瑞术康 (聚 乳 微胶囊 ,细 胞培养多孔泡沫支架 ,组 织修复材料 外科手术缝合 线 ,人 造皮肤 ,人 造血管 ,眼 科植 人材料等 。 上 海某公司生产的可吸收医用膜 (粘 克 ),是 以合成材料 聚乳酸 酸 防粘连凝胶 )对 135例 (侧 )鼻 腔粘连患者进行 鼻腔粘连治疗 ,取 得 了明显的效果 。 PLA作 为 生 物 降解性材料 的重要地 位 已是不 言而喻的 ,例 如商 品化 了的均聚物及 与 乙醇酸 的 , (PDLLA)为 原料经加工成形 共聚物 已获 FDA批 准 ,且 被许许多多药物缓释研 究者所 采用 。 目前 医用聚乳 酸原料 的价格 比较 昂 贵 ,因 此 由聚乳酸制备 的医用 防粘 连膜产 品价格 动辄几 百甚至上千元 ,给 广大 医患 人员带来经济 上 的重大负担 。因此 ,我 国从 ∞ 年开始大型投资 聚乳酸项 目,进 一 步缓解聚乳酸成本 偏高的问题 。 适用于椎 间盘症 、胆囊结石 、阑尾炎 、子宫瘤等 外科手术 中防止术后产生 的粘连 。该产 品从 ⒛⒄ 年上市 ,在 医用 防粘连膜使用 中未 出现过 不 良事 件反应 ,但 未搜索到其应用实例 。 成都某公司生产的可吸收医用膜 (DKFILM), 该产品由聚 DL-乳 酸 (PDLLA)制 成。通过膜的 物理 隔离作用 (隔 离时间 1~3个 月 )将 术后易粘 连组织界面分开 ,达 到防止组织粘连的作用。适 用于肌腱、 盆腔手术。李仁芝等人 [1q 椎管、 腹腔、 应用吸收医用膜 13聚 乙二 醇 防粘连溶液 聚 乙二 醇 由环 氧 乙烷 聚合 而成 ,是 平均分子 量在 约 ⒛ 0到 至少 ω 00的 乙二 醇高 聚物 的总称 。 (DKFILM)防 止椎 间盘突出症 cllt, 手术中硬膜与神经根的粘连 ,按 ⒏auffc⒈ Cclx 组别 体 温 /℃ 伤 口忖 况 无红胂及渗 出 无红肿及渗 出 拆 线 时 倒 /d 崾椎术后评估标准 [J进 行术后效果评价 ,结 果如 下表 1所 示。 使用可吸收医用膜 防止硬膜及神经根粘连 , 观 察纽 对 照纽 76 90 36.2~36.7 36,4~36.6 表 8~!o 8~Io 例 2 2纽 】 6 中远 期 效 果 比较 可显著提高腰椎间盘 手术的中远期优 良率 ,减 少 腰椎术后综合征 的发生。 纽别 优 优 良串 /% 4 】 4 05。 观柒 组 对 照纽 123聚 乳酸凝胶 聚乳酸防粘连凝胶是将医用 聚乳酸溶解于 N- % 94 5 6 6 2 94.7° 【 8 85.n 注 :① 与 对 照 纽 比孜 ,P(o。 China Medi∞ De∨ ice nformajon中 国医疗器械信息 设计 与制造 专题 ? △ 11c!llatic I? ajlutact11rc oruill I)csign sc、 亻 二 檗碱 液 黑龙江 省某 公 司生产 的医用 聚 乙 醇小 (粘 连平 ),是 以聚 乙二 醇 们015%0的 黄 连素小 暂无 。 上海某 公司 的可 吸收性 外科 缝 线是 以天然 胶 (青 山羊肠衣 )为 原材料 加 工而成 。包 装 均匀液 体。 原蛋 白 蘖碱为 主要成分 制成的微黄 色 ,透 明的 外科 、妇 内袋 中装有异 丙醇保 存液 。主要用 于普 科 患者 组织创面 吻合 适用于防止普通外科及妇产 缝合处 的组织粘连。谭秀梅等人 凹 将妇科恶性肿 ,然 后随 瘤手术患者 80例 均采用连续硬膜外麻醉 ⒛ ,剩 佘 机分为粘 连平 组 ⒛ 例 ,生 理盐水 组 例 后 6小 例进行 其它治疗 。术后 观察指 标 :(1)术 性 时 ,抽 腹腔液测组织纤溶酶原激 活物 CPA)活 (2)术 后 6小 时 ,测 腹腔液 中的细胞数 (WBC); ; 。 科 、妇 产科手 术 中对人体 组织的缝合 、结扎 湖南某 公司 医用可吸 收蛋 白缝合线该 产 品的 原 料 是 从海 猩 微 尾部 肌 踺组 织 提 取 而 得 。适 用 、神 经 、 于用 于 人体皮 肤、皮 下 组织 、筋 膜 、血管 。 肌 肉肌 腱 、内部脏器 软 组织手术缝合 、结扎 对二氧 天津 某公 司 的医 用可吸 收缝 合线 ,由 二 氧杂环 己酮为 二 氧环 经开环聚 合 生 哎的聚 对 (3)记 录术后腹腔液总量 ;(4)记 录术后排气时间。 杂环 己酮 通过跟踪观察 ,应 用粘连平对预 防腹部 手术后粘 己酮 (PDs或 PPDo).聚 合物 分子式为 lC4H603) 肝 连疗效 显著 ,并 且未发现病 人有 不 良反应 ,对 组 n。 专 供 罔作可 9Pt牧 的 医 甲缝 合线 ,它 在 活 织 血象均无影响 ,值 得临床华广使 用。 功能 、肾功能 、 外科 、 里的吸收 期大约 为 2卜 26罔 。 产 品适用于 普 1.4其 它医用可吸收领域可用材料 此领域的 医用可吸 收材料 不一定可用于防粘 生 连膜材料 ,但 他们都 有相 同的共性 ,具 有 良的 举 了几 物相 容性 ,可 控降解 或吸收等 ,在 此处列 种典型的材料 ,只 提供借鉴 。 国 内限于可吸收性 外科 缝线材料 ,其 它领域 妇 产 科 、泌 冢支下 埕织 、玩肉等缝合结 扎。但 不 包括心 虫管 及神 经的篷 台和结 扎等操作 。 ? 吸 收外科 缝合 线 中 J某 坌瓦 荮 医 甬天 由灭 亨蛋 ≡与壳 聚 痦 茁 夏 含材 料 加 原料 ,再 经熔 体纺 丝 昕制 得的纤 维 。聚对 , `可 工 形成 丝束 , 、 经垩类页衷丁 交 ? 弓于 丿碎 i天 张力 区体表 的缝合 。 2.可 吸收医用防粘连膜类材料国外发展 连 ,一 种 国外 有两种 途径来 防 止术后 组织粘 药物 是依据 生理药 理机制 的治疗 方法 ,主 要是 或 而降低 粘 制剂 来减轻 炎性 反应和 溶解纤 维蛋 白从 。 连发生率 ,另 一种是 医疗器 械 莽 的物 理阻隔 的类 国外 医疗器械 行 业 防粘 连产 品 已市 场化 系位交 联 型有 ,聚 合物溶 液 ,固 态膜 ,预 成型 或 、 FDA接 受 并丿 为 是 凝 胶 等 。有 4种 产 品是 已被 (IntcrcCed),经 延伸的 聚 安全的 ,可 再生纤 维素 手术 中 已 广 四氟 乙烯 (PrccltldC),这 两种在 妇科 -羰 甲基纤 维素 (SCparfllim. 泛使用 ;透 明质酸 聚 乳酸 嫫 在 美 国 和 欧 洲 使 用 较 多 ,另 两 种 是 容一 ~ 饣 一一 ~ 不一 : 灬 m 一 r c C e 一 一 冖 一 一 享芏 ˉ t ≡芎 三演 芍 锓嫫液 时 ,有 效性受 =注 左 :白 味上 都 有 自 己的 泵 :SpCprailm=≡ 文手 弋 时要求很严 格 ,且 很 莛 受 ≡手 弋 锓≡爰 :AdCpt吱 手术部位 有液体 渗 要缝 晨 .三 愎≡ 壬豆 驳乏 芎感下适 :Surgiwrap需 全寅 Ι乏 .芎 再 tt连 芰 叉堂 j∶ :∶ 。 21=△ 可吸玟 万 t连 妄类讨 料 1⒍ 讧 吾 肀 =吴 Ⅰ≡三=驹 sCpramm生 物可吸 坟犴 茫连霉 骥 .是 可三把展 坟 、半透 明的粘 爱 .≡ 两 枷 f雩 子 多襄擂 ?币玻璃酸钠 连屏 (HA)及 (SurgMrap)和 4%的 葡聚糖溶液 (AdCpt)在 唯 床使用和研究 中也比较广泛 I叫 (EDC)对 铰 ≡墓 乒婕 素 lCMC,£ 文 .司 活化剂 一 运些 三轲 襄 全扭 一 莛 亿享 哆方 的 种可吸 收防粘 。 E霉 蒺 :主 要 弓亍≡ 矸愎茸 荬骨 盆剖开手 术 的病 i`.∷ 臧 丈 ≡£ 彡 芄 亚重哇 更 医疗器械类的防粘 连膜材料 ,多 数为 多撸类 近 .币 物质 ,因 为他 们结 构与生物化合 物 比较相 中 医 器 信 China 国 疗 槭 息 mat0n Medic引 DeⅥ ce nfo丫 手 : =坫 连 发生率 、发 生范 围 日本某 公司生产 的可吸收性硬脑膜修 补材料 t 错 ,但 当其遇 到血液 时 .防 粘效 果下降 ,由 于其 是在特定 区域使 用 ,不 适 合用于 腹腔镜手术 .同 时 sepranlm(透 明质酸钠 /羧 甲基纤维素膜 )也 不适合用于腹腔镜手术 。 SEAMDURA(赛 膜 ),是 由可吸收性高分子 合成 材料 聚 乙醇酸 OGA),⒈ 乳酸和 ⒏ 己内酯 的共聚 l 物经加工制成 ,为 三 明治式复合结构 ,中 间为 聚 -己 乙醇酸无 纺布层 ,其 两侧 面为 L-乳 酸 和 ε 内 Adept防 粘连原理 是 Adcpt溶 液在器官形 成 粘 连关键 时期 时存在于腹腔 中 ,使 受损面分 隔开 以达 到彼 此最小 接触 。他们从 粘连得分 、视频观 察 、有效性 评价 、安全性评价 、临床实验 、人 口 及 数据统计六方 面进行 了研究 ,结 果 显示 Adcpt (2∞ 例 )比 , 酯的共聚物膜 ,用 于手术时硬脑 膜缺损 的修补 。 强生公司生产 的 INTERCEED防 粘连膜 ,是 由再生纤维素 的可控 氧化制备 的无菌编织物 ,用 于开放性 (或 剖腹 )妇 产科手术 中 ,减 少术后粘 : 巨 、 廴 9 连的发生 。 Pcyman Dinarvalld M D等 人 [lq通 过介人小 鼠 试验 ,比 较 了聚 已内酯 LRS(1∞ 例 )有 更高的防粘连成功 率 (49%vs38%))和 不孕患者 中更高的成功率 (55% 阝 ) R (PCL),聚 乳酸 (PLLA), vs33%),两 者安全性都较好 ,指 出在腹腔镜手术 中 Adcpt是 一种安全有效的防粘连剂。 乳酸 -乙 醇酸共聚纤维膜 (PLGA)和 聚醚砜 (PEs) 膜 四种膜与 Illtercccd氧 化可再生 纤维素膜 的抗粘 连和炎性反应 效果 ,由 图 2显 示 与抗炎性反应效果最佳 Markus WalIwicncr等 人 Pq用 大 白 鼠子 宫 角模型 比较 了固体 防粘连膜和液体制 剂 防防粘 连的效果。试验材料包括 PDLA和 Intercccd膜 , +、 PLGA在 抗粘连 [1刀 阝 Satoru Motoyama,MD等 人 用强生公司的 Adcpt、 透 明质酸、磷脂、LRS(孚 1酸 林格 氏液 ) 可 吸收 Illtcrcccd防 粘连膜 对 阴道 发育 不完 全患 者实施 阴道成形术 ,术 后形成 完整鳞状 的的外皮 效果 良好 。由 10例 14~25岁 患有 阴道发育不完全 病人实施 阴道 隧道成形后 ,将 包裹 有 Illtcrcced防 粘连膜 的模具放人 阴道成形 中。手术 中和术后均 未发现有并发症发生 ,手 术 时间小于 30分 钟 ,失 血量 最少 ,在 术后 1到 4个 月后 ,鳞 状 的的外皮 产生 ,所 有 的病 人都对结果 较为满意 。IntcrGecd 是 一 种灰 白色缠结 的氧化 现生纤维 ,在 妇科盆腔 等外科手术 中通过形成 一 层凝胶 阻隔膜 可 以有效 的防止组织发生 粘连 的形成 ,Intcrceed可 在体 内 完全生物降解 ,且 价格便宜 ,使 用 Illtcrcccd使 阴 道成形术 有高 的成功率 ,但 在此过程 中有些病 人 发生 了炎性 肉芽 ,但 通过快速 电烙术 ,可 得满意 结果 。最终此过程 均未发生并发症 。 , 溶液。从粘连得分 ,无 粘连 比例 ,粘 连严重性和 粘连覆盖面积几方面进行防粘连效果评价。结果 显示 ,除 了 PDLA3(一 种 PDLA与 铝箔的复合膜 ) 膜 ,几 种材料防粘性效果都优于 LRs溶 液。除了 LRs溶 液 ,液 体类制剂防粘连性好于固体类 ,尤 其是 Adept溶 液效果最好。最后`总 结了几种材料 的优缺点 。 透明质酸凝胶 :比 固体膜易用 ,适 用于局部 和多点治疗 ,且 可直接用于受创面。 磷脂液 :对 减少粘连有效 ,易 操作 ,但 目前 还没有市场化。 PDLA膜 :还 需进 一 步优化来降低材料残 留 的风险和简化操作 ,性 价 比高 ,在 膜 固定时缝合 ‘ 〓 4 〓 Colin B Brown,MD等 人 评价了 Adcpt (4%葡 聚糖溶液 )和 LRs(孚 1酸 林格 氏液 )产 [1矸 曩 3 〓 2 〓 品在 降低妇科腹腔镜手术 后粘连 的效果及安全 性 ,指 出盆腹腔术后的粘连可以导致将近 20砰 0% 1 〓 〓 ≡ 〓 婴 〓 ★ 〓 ≡ 〓 〓 ∷ 〓 婴 喊 加 ˉ —★ 〓★ 〓 〓 ∷ 〓 ∷ 黠 ;ˉ 曩 ∵ 婴 啷 吣 的女性 发生不育 II叨 ,也 是导致术后疼痛 的 一 大 原 因。Intcrcccd虽 然在常规术后 防粘连效果不 ° 咖 咖 № 图 2介 入小鼠试验 中两种防粘连效果评分 China Med caDeⅥ ce nformat on中 国医疗器械信息 稗 I擀 得分 0 I Ⅰ邓 m獭 岛 新加坡泰科 医疗器材公司生产 的单股 合成可 ∷粘连 ∷ ∷ 无 薄的 ,透 明的 ,无 血管的 不透明的 ,半 透明的 ,无 血 管的 不透明的 ,有 毛细血管 的 不透明的 ,有 大量血管存在 ∷ ∷∷ 质量 无 粘连掉落 粘连渐退但有牵连 粘连明显 吸收外科缝 线 synctLlrc,由 乙 交酯 ,已 内酯 ,二 丙基碳酸酯和丙交 酯 组成 ,适 用于 一 般软组织 叶 缝 合与结 扎 ,但 不适用于主血管 、神经外科 、昱 微外科和眼科手术 。 德 国 Resorba公 司生产的医用可吸收缝合线 该缝线 (PGA Rcsσ ba)是 一 种 由聚甘醇酸 人工台 出现再粘连风险 ,只 适合局部创作面的治疗 。 Illt∝ cccd;需 要 固定和缝合 成 ,表 面涂 以 Resolacton(一 种钙和硬脂肪酸和 已 内酰胺的混合物 )。 用于包括 眼科手术在 内的软组 织缝合 和 /或 结 扎。在 心 脏 和 中央动 脉系统上 的 应用数据 尚不完善 。 ,同 样有缝合导致 再粘连风险 ,也 仅适合局部创作面的治疗 。 AdCp⒈ 最有效 ,最 简单操作 ,性 价 比高 。因 其可 以通过腹腔进行扩散 ,适 用于局部和多点治 疗 ,可 以通过淋 巴系 统进行 吸收 ⒓ 1]。 222可 吸收骨钉 强生公司的 oRTHOSORB可 吸收骨钉 ,由 聚 二 氧环 已酮制成 ,用 于 固定膝盖和手腕部位 的小 型硬骨和软 骨 片段 ,治 疗较小 较之变形 的关节成 形术髓 内固定 。 Yoon Yeo等 人 四 提 出物理 和生理共 同防粘 连 的观点 ,使 用装载 budcsonidc(一 种 防粘连药 物 )制 齐 的原 位 交联 透 明质 酸 凝 胶 治 疗 腹 膜 粘 刂 连 。系 统 包 含 两 种 预 交 联 溶 液 ,使 用 双 注 射 针 头将 其注人 ,5s内 系统形 成柔 软 可持久 的凝 胶 。 ConMcd Linvatcc公 司生产 的可吸收骨折 内 固定钉 ,为 非有源 外科植入物 ,使 用 L型 聚乳酸 Yoon Yco等 人将 此 系统 应 用 于 盲肠 缺 陷侧 壁 严 重重 复磨损 引发 的兔腹膜粘 连模 型 ,比 较 了用盐 水 ,blldcsonidc,透 明质酸凝胶和装载 budesonidc 透 明质酸凝胶 的防连面积及 鼠皮 下注射 炎性反应 得 出结 论 :装 载 budcsonidc透 明质 酸凝 胶 防粘 连系统 ,使 用方便 ,防 严 重重复粘 连效果非常好 是术后 防粘连的新 的有前景的一 种体系。 , , (PLLA)材 料 或 96L抑 D聚 乳酸材料制造 ,射 线灭 菌 ,适 用于骨折的内固定 。 ication procedure∶ (A)PDLA1 (membranel; (Hyalobaroerl; B pDLA2(foiD;(C hyaluronic acid and(D icodeXt竹 n(Adeptl ⑧ 、 22国 外其它 医用可吸收领域可用材料 下面介绍 国外几种在其它 医用领 域 中用到 的 可 吸收材料 ,有 的材料 可能适用于 防粘 连膜材料 有 的材 料 可 能 由于 组 织 相 容 性 问题 难 以发挥 作 用 ,比 如左旋聚乳酸 , PLLA,可 以用于可吸收骨钉 , 但其组织相容性 及 降解性差 不能用于 防粘连膜材 料 ,但 其成本低 ,易 制备 ,从 复合 的角度 出发其 用于 防粘连膜材料可能性会 大些 。 221可 吸收缝合线应 用过程 : (A)PDLA1膜 ;(B)PDLA2镀 铝 膜 ;(C)透 明质酸 ;(D)Adept葡 聚糖 3.可 吸收医用防粘连膜类产品性能和要求 可 吸 收 医用 防粘 连 膜 产 品属 于 植 人 类 Ⅲ 类 高 风 险 医疗 器 械 ,产 品的生理 毒理研 究极 其 缓慢 , 16 中 疗器械信息 China Medta Dece nformat on 国医 设计与制造 ? 专题 l)csign&lN IluE、 cul Ⅱ △ cmic⒈ or11l11 1△ 一 般研 发周 期可达 三 到 五 年 时 间 ,再 加 上 其生物 相容性 问题 和 降解残 留物安全性 问题 ,一 直是药 监部 门重点监测对象 。⒛ 08年 国家药 品不 良反应 “ 监测 中心 发布 关于加强壳聚糖类手术 防粘连剂 ” 可疑 不 良事件 监 测 工 作 的通 知 ,重 点整 治 了壳 聚糖类 防粘 连产 品生产企业 ,责 令 发生不 良事件 反应 的企业停产整改 ,并 提 出壳聚糖类手术 防粘 连产 品再评价资料基本要求 。本 文基于几类可 吸 收医用 防粘连膜产 品需符合 的通用要求 ,以 外消 旋聚乳酸 防粘 连膜为例做 一 个性 能基 本要 求探讨 以期对研 发质检人员或注册人 员提供 一 些借鉴 。 , 323鉴 别 :化 学结构特征需与 YY/TOb619008标 ; 准 中有关聚乳酸红外或核磁对照 图谱基本 一 致 323分 子量 :按 照 中国药典 (2010)二 部 附录 (Ⅵ G)乌 氏黏度计法进行测试 ,结 果 以 Da表 示 324重 金属 :按 照 GB/T142331泛 008中 第 561 ; 方法 1规 定进行 ,以 Pb计 ,小 于 10ug/g; 325烧 灼残渣率 :按 照 GWT1⒚ 331-⒛ 08中 第 8 条烧灼残渣分析法进行 ,残 渣率小于 02%; 326溶 剂残 留量 :环 氧 乙烷和 乙酸 乙酯残 留量分 别按照 GWT1⒚ 331泛 O08中 第 三 篇第 10条 和 《 药 典 》附录 31可 吸收医用 防粘连膜产 品需符合 的通用要求 (1)原 料方面 :完 善 外购原料质量控 制要 求 建立 与产 品标 准 一 体 的过程控制体 系 ,以 保证原 料质量 的均 一 性 ;建 立对 外购原料 风 险控制 的方 法。 , VE中 气相色谱法进行 ,残 留量不得过 10ug/g和 05%; 327生 物 性 能 :无 菌 、细 菌 内毒 素 和 溶 血 试 验 按照 GB/T142332中 规定方法进行 ,应 无菌 、无 细菌 内毒 素和溶 血 率小于 5%;细 胞毒性试 验按 GB/T168865中 规定 的 “ 液试验 ”进行 ,细 浸提 胞毒性应不大于 I级 ;皮 内刺激试验和皮肤致敏 试 验 按 照 GB/T1688610规 定 进 行 ,应 无 皮 内刺 激和致敏反应 ;遗 传毒性分别按照 GB/T168863、 (2)工 艺过程控制方 面 :完 善 关键生产工艺 过程 的控 制项 目和指标 ,重 点是工艺参数 、 中间 过程 的检验项 目和指标要求 。如 热原 的去 除、有 关副产物 的分 离 、蛋 白质 的去 除、过 滤 除菌 的技 术参数 、灭菌方式和时间对产 品质量 的影响等 。 GB151叨 ⒍1994和 Iso-TR7405-84(E)进 行 微 核试验 、染 色体 畸变试验和 Ames试 验 ,应 无遗 (3)最 终产 品方 面 :明 确 最 终产 品 的组 成 , 传毒性 ;植 人试验按 , GB/T168866中 规定的皮下 如化学鉴定 、分 子量及分析 、溶剂残 留及辅料等 为质量控 制提供 支持 ;完 善注册产 品标准 ,明 确 关键控制项 目,建 立 方法和确定 限度 。 植人方法进行 ,植 入 四周后样 品周 围无组织学反 应 ;降 解 性 能 按 GB/T168861和 GB/T1‘ 88613 12mm,厚 度为 04mm 中规定 的方法进行 ,取 直径 (4)产 品有 效性方 面 :产 品防粘连作用及机 理 的研 究报告 ,重 点产 品功 能 的确定性和 稳定性 的资料 。研究本 品有效成分 或降解产物和血液 的 相互作用及对凝血系 统影响的资料 。 可 吸收 医用膜植人肌体 4周 ,肉 眼观察样 品应无 完整结构 ,植 入肌体 7周 后显微镜下观察样 品应 无可见碎片 。 328物 理机械性能 度 :拉 伸强度按照 GB/T10佃 ⒉ (5)产 品说 明书方面 :说 明书要根据广 泛 的 研 究 明确 产 品 的禁 忌 症 ,可 能 的不 良反 应 和 应 急处理 措施 。根据对产 品的稳定性研究 ,对 运 输 、 贮存 、有效期要有清楚 明确 的规定和警示 。 ⒛ 06进 行 ,应 不 小 于 35Mpa;玻 璃化转变温 Tg,按 照 GB/T194662-⒛ ⒁ 差示扫描量 热法 (DsC)第 2部 分进行 ,应 为为 50c~ω ℃ 。 3,2,9灭 菌 :采 用环氧乙烷灭菌 ,应 建立有效的灭 32外 消旋聚乳酸 防粘连膜产 品基本性 能要求 菌效果检测 ,有 清晰的灭菌标记 ,同 时环氧乙烷 灭菌后残留量控制在低于规定值后方可出厂。 321规 格 :不 同型号应分别 明确其 长度 ,宽 度和 厚度 ; 3210包 装 :考 察包装与产 品的有效性 ,包 括密 322外 观 :可 吸收 医用 防粘连膜应为无色 、透 明、 闭性 ,相 容性 ,无 菌保护和灭菌适宜性等。 柔韧 、无杂质薄膜 ; Chna Medica Devi∞ nformat on 中国医疗器械信息 4.展 望 防粘连膜类产 品在开放 式手术 中应用效果 比 较好 ,液 体或凝胶类产 品在配合 内窥镜手术 中应 用效果较好 ,防 组织 粘连到底是药物 防治效果好 还 是 阻隔膜治疗 效果好 ,目 前两者在不 同粘连部 位或组织都没有绝对 优势 ,两 种方式都有 自己的 不足之处 ,得 具 体 问题具体分析 ,可 能需要 时两 种方 式 立结 合治疗 才能达到患者 的满意 。可 吸收 医用 防粘连 摸类 产 品不 仅是药监部 门重点监管对 象 ,也 是生物 医 罔产 品研 制 中的重 中之重 ,生 产 企业 应严格规范企业生产过程 控 制及 工艺 参数监 测 ,及 时上 报 产 品不 良反应 ,使 防粘 连产 品真 正 做到让患者满意 .让 医生放心 。 参考文献 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